تنظیم سوخت وساز انرژی به وسیله ی التهاب

  • مشاهده در قالب پی دی اف

گردآورنده شیوا علمازاده

تنظیم سوخت وساز انرژی به وسیله ی التهاب:

یک پاسخ بازخوردی در محدودسازی کالری و چاقی محدود سازی کالری بدون سوءتغذیه از طریق مکانیسیم های متفاوتی پیری را به تاخیر انداخته و از بیماریهای مربوط به دوران کهنسالی جلوگیری می کند. کاهش التهاب فرض در مدل های تجربی محدود سازی کالری بسیار مشاهده شده است.

کم بودن التهاب ممکن است به کاهش بروز پوکی استخوان،بیماری آلزایمر،بیماری های قلبی-عروقی و سرطان در مبحث پیری کمک میکند. محدود سازی کالری به همراه التهاب کم موجب انباشت انرژی در محل مبدا التهاب مزمن میشود.این نکته درتحقیقات جدید در زمینه چاقی نیز موردتاکید قرار گرفته است.بسیاری از منابع نوشتاری در زمینه چاقی به این نکته اشاره دارد که التهاب مزمن نتیجه ی انباشت انرژی در بدن است.

شواهد واضحی موید این واقعیت است که پاسخ التهابی مصرف انرژی را در تقابل با انرژی اضافی د رچاقی به حالت باز خوردی زیاد میکند اگر این سیستم با زخوردی  از نظر مقاومت التهابی ناکارآ باشد مصرف انرژی کاهش می یابد و انباشت انرژی منجر به چاقی میگردد دراین مقاله این ایده ارائه شده که کاهش التهاب در چاقی مصرف انرژی را درجهت خلاصی از انرژی اضافی بهبود می بخشد کاهش التهاب در شرایط محدود سازکالری به ذخیره ی انرژی کمک میکند التهاب مکانیسمی برای توازن بخشیدن به انرژی در بدن است و مقاومت التهابی منجر به چاقی میگردد.ما منابع نوشتاری جدید را که موید این نفطه نظرات است مرور خواهیم کرد.محدود سازی کالری(cr) میزان التهاب را در چندین بعد کاهش میدهد که این نکته وجود ارتباطی بین وضعیت و انرژی و التهاب را به ذهن مبتادرمیکند.وجود این ارتباط در پیشرفت های جدید حاصله در تحقیقات چاقی نیز مورد تاکید قرارگرفته است. التهاب مزمن بسیار همراه چاقی دیده میشود و سندرم متابولیک.التهاب همراه چاقی در بروز بیماری دیابت نوع فشار خون،تصلب شریان،کبد چرب، متاستاز سرطان وآسم جاقی تاثیر گذار است به دلیل کاهش مصرف انرژی و فعالیت فیزیکی کمتر در جمعیت مسن چاقی شیوع زیادی در این قشر دارد .فعالیت های فیزیکی که بخش عمده ی انرژی را در زندگی روزانه ما مصرف میکنند در جمعیت سن کمتر است. این کاهش مصرف انرژی می تواند به انباشت انرژی در بدن و در نتیجه افزایش چربی بینجامد

در چاقی التهاب مزمن سیستماتیک با افزایش سایتوکاین ها پیش التهابی (pal-1,crp,mcp-1,il-6) در گردش خون همراه است التهاب سیستماتیک به دلیل پاسخ التهابی بافت های چربی که به سرعت در حال گسترش هستند است سلول های چربی این سایتوکاین ها را تولید میکنند. علاوه بر این ارتشاح ماکروفاژها در داخل بافت چربی نیز کمک موثری به تولید سایتوکاین می نماید.با وجود اینکه اطلاعات ما در مورد مسیرهای علامت دهی سیگنالینگ که انباشت انرژی یا چربی را به التهاب مزمن مربوط میکنند،زیاد است اما دانسته هایمان درباره اهمیت بیولوژیک واقعی التهاب ناچیز است.این مقاله در این مورد بحث کرده و مروری بر اثر متقابل التهاب و توازن انرژی دارد.

التهاب مزمن ناشی از تجمع انرژی:

 در تحقیقات چاقی ارتباط بین التهاب مزمن و انباشت انرژی چربی به طور کامل شرح داده شده است. اولین مشاهده ی افزایش TNF- در بافت چربی  موشهای آزمایشگاهی توسط هوتا میسلیگل و همکاران درسال 93 اولین دلیل بر این مطلب بود.پس از آن این ایده به وسیله ی بسیاری دیگر از منابع نوشتاری که افزایش سایتوکاین های التهابی دیگری مثل پروتئین واکنشی اینترلوکین و ماده مولد عامل تجزیه کننده لخته خون را گزارش میداد،مورد تاکید قرار گرفت . فعال شدن کینازهای التهابی مثل IKKKBوکینازبتاILKB وکیناز C-JUN شواهد بیشتری بر فعال شدن مسیرهای التهابی درون یاخته ای درچاقی را ارائه میدهد التهاب همراه چاقی مزمن وسیستماتیک و کم اثر است و ارتباطی با هیچ عفونتی ندارد.در التهاب ناشی از عفونت ویروسی یا باکتریائی گرانولویست های نترومیل در خون زیاد میشوند. به عکس در چاقی گرانولویست ها مقدارشان در خون افزایش نمی یابد. این التهاب سیستماتیک است چرا که سایتوکاین های التهابی در گردش خون زیاد نمی شوند. التهاب در چاقی کم اثر است یعنی به عکس التهاب ناشی از عفونت ویروسی یا باکتریائی ،هیچگونه تب و بی قراری به همراه ندارد.

منشاء التهاب:انباشت انرژی میتواند از طریق متابولیت اسیدهای چرب وگلوکز سبب التهاب شود

متابولیت اسیدهای چرب وگلوکز شامل دیاگلی سرایر(dag) سرامایر و گونه های واکنش پذیر اکسیژن (ros) می شود.

شکل 1

آنها پاسخ های التهابی را از طریق گوناگونی فعال میکنند. آنها میتوانند مستقیما کینازهای علامت دهی در سلولها را تحت تاثیر قراردهند.

آنها همچنین میتوانند از طریق گیرنده های لیپیدی غشای سلولی مثل tlr4، cd36,gpr عمل کنند. گونه های واکنش پذیر اکسیژن <<ros>> از اکسیداسیون چربی یا گلوکز در میتوکندری تولید میشود. Ros ممکن است باعث فعال شدن کینازهای التهابی شود.لیپیدها همچنین باعث القای تنش بافت مشبک وهمبند آندوپلاسمی که منجر به فعال سازی jnk,lkk می شود هستند در محدود سازی کالری این متابولیت ها ی گلوکز واسیدهای چرب به دلیل جذب کمتر کالری کاهش می یابند. بنابراین خطر التهاب نیز کم میشود.

در چاقی،بافت چربی منشا اصلی التهاب مزمن است.آدیپوست ها و ماکروفاژهای بافت چربی(atm) اصلی ترین نوع سلول مسئول تولید سایتوکاین ها ی التهابی هستند. سایتوکاین ها ی شاخص {این دسته} شامل pat-1,mcp-1,il-6,tnf هستند.آدیپوکاین ها (لیپتین وآدیپونکتین) توسط آدیپویست ها تولید میشوند ودر تنظیم التهاب نیز موثر هستند. ماکروفاژها وآدیپویست ها طی فرآیند گسترش بافت چربی فعال میشوند.مطالعات اخیر نشان میدهد که گسترش بافت چربی باعث پاسخ هیپوکسی محلی میشود پاسخ هیپوکسی به عنوان دلیل مشترک همه ی پاسخ های تنشی مثل تنش اکسید ایتو،تنش ER وتنش التهابی در بافت چربی عمل میکند.هیپوکسی به طور مستقیم التهاب مزمن را از طریق فعالسازی فاکتورهای نسخه برداری درآدیپوستهای و ماکروفاژها زیاد میکند.پاسخ هیپوکسی نتیجه ی گسترش بافت است.در CR گسترش بافت چربی کم و یا کنترل میشود عوامل خطرناک برای التهاب مثل هیپوکسی بافت چربی انباشت لیپید تنش ER و تنش اکسید ایتوهمگی یا کاهش یافته و یا از بین رفته اند این واقعیت میتواند توضیح دهنده ی این سوال باشدکه چرا CR باعث کاهش خطر التهاب مزمن در بدن میشود.

تجمع انرژی موجب التهاب میشود:

تجمع انرژی منجر به افزایش گلوکز و اسیدهای چرب میشود. این لایه ها منجر به تولید (dag)diaglycerids سراماید وگونههای اکسیژن فعال (ros)  وفعال شدن گیرنده ابزار مانند trl4 در سلول های مثل ماکرفاژها و سلول های اندوتلیال میشود. همه این حوادث ممکن است باعث ممکن است باعث فعال شدن مسیرهای علامت ده ی سیگنالینک التهابی ماننده jnk/nf-kb ,jnk/ap-1 شود در نتیجه میزان سیتولین های التهابی و مولکول چسبندگی برای التهاب مزمن محلی ممکن است افزایش یابد. وقتی سطح سیتولئین های التهابی و مولکول چسبندگی برای التهاب مزمن محلی ممکن است افزایش یابد. وقتی سطح سیتولئین های التهابی در گردش خون بالا است، انباشت انرژی موجب التهاب مزمن سیستمیک میشود که در چاقی مشاهده میگردد. این نوع التهاب مزمن با محدود سازی کالری محدود میشودویا از بین میرود

باز خورد التهاب به تجمع انرژی

التهاب مشاهده شده در بافت چربی به احتمال زیاد به عنوان سیگنال باز خورد برای مصرف انرژی به صورت سیستمیک و در مقیاس محلی در بافت چربی عمل میکند.در بافت چربی ،التهاب،گسترش وتمایز آدیپوسایت را مهار میکندف محتوای آدیپوسایت غدد درون ریز را تغییر میدهد و باعث کاهش از نو بازسازی ماتریکس خارج سلولی میشود پاسخ محلی از طریق سایتوکاین ها به پاسخ سیستمیک تبدیل میشودو اسیدهای آزاد از بافت چربی آزاد میشود.

التهاب چربی

رشد سریع بافت چربی منجر به گسترش سریع بافت چربی میشود. وقتی شکل گیری عروق یا اتساع رگ نمی تواند جریان خون مورد تقاضا را تامین کند،از کمبود تامین خون هیپوکسی بافت چربی(ath) وجود خواهد داشت. ATH شکل گیری عروق را کم و باعث آغاز التهاب میشود. التهاب به دلیل بازسازی خارج سلولی در بافت به صورت محلی باعث بهبود رگ سازی و اتساع عروق میشود. وقتی سایتوکاین های التهابی و اسیدهای چرب در گردش خون افزایش می یابند، باعث افزایش سیستمیک مصرف انرژی میگردند. پاسخ التهابی نیز ممکن است باعث القای بیماری قند خون و اتلاف انرژی از طریق دفع قند در ادرار شود.دراین روش،التهاب از طریق مقاومت به انسولین و بیماری قند خون عمل میکند.

مهارAdipocyte.  کار اصلیAdipocyte ها ذخیره ساز ی چربی است.علاوه بر این ، Adipocyte ها بسیاری از سایتوکاین ها /هورمون های را در فعالیت درون ریزی خود ترشح میکنند. سایتوکاین های التهابی Adipocyte ها را از عملکرد خود در جنبه های متعدد باز میدارند. این جنبه ها شامل بازداری از تمایز preadipocyte ، القای تجزیه و تحلیل چربی و جلوگیری ازبروز آدیپونکتین در Adipocyte بالغ میشود. این فعالیت های بازدارنده بار ی tnf-a و همهil-1 به خوبی بررسی و مستند شده اند. در سطح مولکولی ،التهاب از مسیر علامت دهی انسولین جلوگیری میکند. و فعالیت های ppar در adipocytes متوقف میکند. این اثر به جلوگیری بافت و تغییر در مشخصات سایتو کاین کمک میکند. اختلال در سوخت و ساز چربی وتعادل سایتو کاین به مقاومت تمام بدن به انسولین کمک میکند که نتیجه ی اختلال سیگنالینگ انسولین در اندام های مختلف است(عضله اسکلتی،کبد و بافت چربی) مقاومت انسولینی ممکن است منجر به القای بیماری قند خون، که به نوبه خود به دفع قند از طریق ادرار منجر میشود.این حالت دیابت نوع دو یک وضعیت فوق العاده دربدن است که در این حالت بدن برای خلاص شدن از مازاد انرژی درتلاش برای جلوگیری از انباشت انرژی دربدن است.

تغییر وضع دادن بافت چربی: ارتشاح ماکروفاژ علامت مهمی از التهاب محلی درون بافت چربی در چاقی است ماکرو فاژهای بافت چربی از 2004 که ارتشاح ماکرو فاژ برای اولین بار در موش ها ی چاق مشخص شد تحت بررسی فعالی بوده اند. این کشف یک منبع برای TNF-A در بافت چربی فراهم میکند چرا که Adipocyted بالغ تولید مقادیر بسیار کمی TNF-A میکنند.اهمیت زیست شناختی ارتشاح ماکروفاژها هنوز روشن نشده است. با این حال شواهد بیشتر و بیشتری نشان میدهد که ماکرو فاژها ممکن است به عنوان تقویت کنند سیگنال در بافت چربی برای تحریک آنژیوژنز عمل کنند. ماکروفاژها بسیاری از عوامل angiogenic مانند Angiogenic pdgf TNF-b وhgf که در بافت چربی افراد چاق افزایش یافته اند،تولید میکنند. جالب توجه است که این فعالیت ماکرو فاژها برای رشد بافت چربی موش های لاغر و جاق موردنیاز است ماکرو فاژها همچنین ممکن است جریان خون را از طریق تولید vasodilator ها مانند no تنظیم کنند. ماکرو فاژها ممکن است بقایای سلول مرده درون بافت چربی را پاک کنند. افزایش مرگ در بافت چربی موش های چاق گزارش شد و سلول ها ی مرده توسط atm احاطه شده بودند به گونه ای که ساختاری مانند تاج راشکل دادهاند. مرگ سلولی در بافت جربی ممکن است می شود در نتیجه ی پاسخ هیپوکسی باشد.در محدودسازی کالری گسترش بافت چربی تحت کنترل است، لذا چنین عوامل خطرسازی برای فعال سازی ماکرو فاژدر بافت جربی وجود ندارد.

به حرکت درآوردن سوخت. التهاب به حرکت درآوردن سوخت را تنظیم میکند.حرکت سوخت(اسید های جرب) از بافت چربی به بافت های دیگر توسط سیستم عصبی و هورمونها سایتوکاین ها کنترل میشود. نقش سایتوکاین های التهابی توجه زیادی را در مبحث حرکت سوخت به خود جلب کرده است. سایتوکاین های مانندtnf-a ،اینترلوکین-1،اینترلوکین-6 وجریان سوخت را در adipocytes از طریق  وتجزیه و تحلیل چربی، که در آن اسید های چرب آزاد از تری گلیسیرید تحت هیدرولیز ایجاد شده و به جریان خون وارد میشوند،فعاب میکنند.

سایتوکاین های التهابی در تنظیم جذب ومصرف انرژی موثرند.اینترلوکین-1 و اینترلوکین-6 باعث کاهش جذب غذا شده و از hyperphagia جلوگیری میکنند سایتوکاین ها اینترلوکین-1 و اینترلوکین-6وtnf-a همچنین مصرف انرژی را القاء میکنند این فعالیت های سایتو کاین ها بستگی به کنش خود آنها در سیستم عصبی مرکزی دارد.بنابراین سایتوکاین های التهابی هم با تغییر جذب و هم با تغییر مصرف انرژی ممکن است به عنوان سیگنال ضد چاقی عمل کنند.علاوه براین،این اطلاعات نشان داد که سایتوکاین های التهابی ممکن است به عنوان پیوند بین بافت های محیطی و دستگاه اعصاب مرکزی در کنترل تعادل انرژی عمل کنند.

مصرف انرژی توسط التهاب:  فعالیت سایتوکاین های التهابی در adipocytes ونورون ها نشان می دهد که ممکن است التهاب از انباشت انرژی جلوگیری کند. آنها مصرف انرژی را القاء میکنند و جذب مواد غذائی رامهار مینمایند.این قابلیت ها به شدت به وسیله مطالعات تزریق سایتوکاین بر روی فنوتیپ هائی از موش تراریخته با التهاب مزمن تائید شده است. موش تراریخته از ikk2/nf-kb شواهد جدیدی را نیز فراهیم کرد.

مسیر ikk2/nf-kb یک مسیر معمول و غالب برای سیگنالینگ التهاب است. این مسیرتحت بررسی تحقیقات فعالی در زمینه چاقی قرار گرفت پس از آنکه مشخص که ikkb درموش های چاق مقاومت به انسولین را القاء میکند. سرین کنیاز ikk سه ایزوفرم عمده دارد. از جمله ikky ikkb(ikka(ikk1) که ikkb برای فعال سازی nf kbلازم است. در چاقی،ikkβ توسط چندین سیگنال داخل سلولی مانند ros ، تنش er،dag، ceramide فعال میشود.  Ikkβ نیز توسط محرکهای خارج سلولی از جمله TNF-a ، اینترلوکین -1 ، اسیدهای چرب و هیپوکسی فعال میگردد. .  Ikkβباعث القای فعال شدن nf-kb توسط فسفوریلاسیون بازدارنده ی کاپاب آلفا میشود فعال میگردد. nf-kb باعث القای فعال شدن nf-kb توسط فسفوریلاسیون بازدارنده ی کاپاب آلفا مشود nf-kb(فاکتور هسته ای کاپاب) فاکتور نسخه برداری همه جا حاضر است که از دو زیر واحد خانواده Rel به وجود آمده است که شامل هفت عضو است،p52 p105 p100 rel b c-rel (nf-kb)p50 rel a p65 اعضا تشکیلhomodimer  یا heterodimer را در تنظیم رونویسی ژن میدهند. در بیشتر حالات،nf-kb heterodimer p65 , p50  است . p65 شامل دامنه trasactivation است و واسطه فعالیت نسخه برداری nf-kb است. P50  معمولا مانع فعالیت نسخه برداری از p65  میشود. این بازداری در موش های از پا درآمده ی ناپدید میشود. درمسیر کلاسیک،فعال ساز ی nf-kb با واسطه فسفویلاسیون القا شده ی از ikkb انجام میگیرد که تخریب ikba با واسطه proteasome است. در پاسخ به پاسخ های تنشی nf-kb باعث افزایش حرکت چربی از طریق جلوگیری از فعالیت ppary در هسته میشود این موضوع همچنین باعث نسخه برداری از سایتوکاین های التهابی tnf-a اینترلوکین-1،اینترلوکین-6 mcp-1 میشود. در مسیر جایگزین nf-kb بر اثر هیپوکسیا در نبود تخریب ikba فعال میشود. این نوع از فعال سازی nf-kb در adipocytes و ماکروفاژها به التهاب مزمن در یافت چربی افراد چاق کمک میکند.

Nf-kb ممکن است مصرف انرژی را زیاد کند. این فعالیت nf-kb درمنابع مکتوب در باره ی مصرف انرژی در حالت سوء هاضمه و عفونت مورد تائید قرار گرفته است. با این حال ،نقش nf-kb در مصرف انری درمدل های ترنس ژنیک تست نشد ه است. تا اینجا ما سوخت و ساز انرژی درموش تراریخته با فعالیت های nf-kb افزایش یافته را بررسی کرده ایم.فعالیت نسخه برداری nf-kb یا با بروز بیش از حد از (rela)p65 nf-kb در بافت چربی، ویا باغیر فعالی (nf-kb1)p50 nf-kb توسط حذف ژن بهبود می یابد. دراین دو مدل سایتوکاین های التهابی tnf-1a  واینترلوکین 6 در خون زیاد میشوندو مصرف انرژی در روز و شب افزایش می یابد. مصرف اکسیژن و تولید co2  هر دو موش ها افزایش می یابد. تحرک تغییر نکرده اما مصرف غذای موش ها افزایش می یابد. بروز سایتوکاین های التهابی در بافت چربی و ماکروفاژها افزایش می یابد. در یک رژیم غذائی پرچرب هر دونوع line موش تراریخته از چاقی ومقاومت به انسولین حفظ شده بودندداده ها نشان می دهد که عامل نسخه برداری nf-kb باعث افزایش مصرف انرژی و مانع انباشت آن است. سایتوکاینهای التهابی ممکن است د رحد واسط فعالیت nf-kb در مصرف انرژی قرار بگیرند. در موش ها ،مصرف افزایش یافته انرژی مانع انباشت چربی است. مطالعات نشان می دهد که التهاب ممکن است با حذف انباشت چربی از مقاومت به انسولین جلوگیری کند. Ikkb درمورد کنترل حساسیت به انسولین و مصرف غذا درموش های تراریخته تحت مطالعه قرار گرفت. با این حال در باره ی اثر ikkb بر کنترل مصرف انرژی در این مطالعات بررسی صورت نگرفت.

Nf-kb ممکن است مصرف انرژی را از طریق سایتوکاین های التهابی افزایش میدهد. در دو مدل تراریختهف التهاب سیستمیک با پروتئین بالا برای tnf-a و اینترلوکین-6 در سرم مشاهده شد. بروزtnf-a و اینترلوکین mrna-1 بافت چربی و ماکروفاژها افزایش یافته بود. این سایتوکاین ها به طرزی مثبت در ارتباط با مصرف انرژی در بدن هستند در موش های تراریخته با کمبود در این سایتوکاینهای و یاگیرنده های ی آنها،انباشت انرژی افزایش یافته است که نشان دهنده ی کاهش مصرف انرژی است. این تعادل انرژی مثبت در موش های ترار ریخته همراه با کمبودtnf-a اینترلوکین گزارش شد. از سوی دیگر،هنگامی که این فعالیت های سایتوکاین در موش های تراریخته افزایش یافت. انباشت انرژی کاهش و منجر به یک فنوتیپ لاغری شد. سایتوکانی ها ممکن است در هیپوتالاموس سیستم عصبی مرکزی برای تنظیم تعادل انرژی عمل کنندعلاوه بر مکانیزم مرکزی فعال سازی میتوکندری توسط سایتوکاین ها در بافت دهی محیطی نیز ممکن است به مصرف انرژی کمک کند. Tnf-a واینترلوکین -1 عملکرد میتوکندری را از طریق pgc-1  با واسطه گری فسفوریلاسیون افزایش میدهند. این فعالیت سایتوکاین های التهابی میتواند به مصرف انرژی در بافت ها عضوهای با میتوکندری قوی شده مانند:جگر،عضلات اسکلتی وچربی قهوه ای کمک کند. التهاب ممکن است یک هدف داروئی در مدیریت سوخت و ساز انرژی باشد.

محدود سازی کالری cr والتهاب مزمن

مطالعات نشان داده اند که محدود سازی کالری باعث کاهش سطوح سایتو کاین های التهابی در گردش خون وفعالیت های سیگنالینگ التهابی در طیف گسترده ای از بافت ها میشودcr قادر به کاهش سطح عمومی پاسخ های التهابی در بدن است.جالب توجه این است که اثرات مفیدcr ممکن است مربوط به کاهش چربی احشائی و واکنش پذیری چربی باشد.این مطلب که چاقی در دوران پیری به عوامل مریضی متعددی ازجمله مقاومت انسولین،دیس لیپیدمی،تصلب شرایین،hypercoagulability وفشار خون کمک میکند ثابت شده است.به هر حال میبایست به یاد داشته باشیم که مهمترین اطلاعات ما از التهاب از چربی احشائی و چربی نابجا به دست آمده اند.برای مثال،مشاهده شده است که چربی زیر پوستی دارای اثرات مفیدی بر هموستاز چربی و انرژی است و حتی با اثرات منفی بافت چربی احشائی مقابله میکند. مهم است که توجه داشته باشید که اثرات مفید cr نباشد. این واقعیت نشان میدهدکه کاهش در تجمع انرژی از اهمیت بیشتری درکنترل التهاب برخوردار است چراکه این موضوع هم درشرایط چاقی و هم غیر چاقی میتواند موثر باشد.

خلاصه:

تجمع انرژی موجب القای التهاب مزمن میشود.این دیدگاه توسط داده هائی از بسیاری مدل های سیستم های cr وچاقی تایید میشود.

در سیستم مرکزی،التهاب ممکن است از مصرف مواد غذائی جلوگیری و نورون ها را برای مصرف انرژی فعال کند.اگر این سیستم باز خورد ناکارا باشد،مصرف انرژی قطع خواهدشد وچربی در بدن برای چاقی انباشته میشود. ما به این وضعیت"مقاومت التهاب" میگوئیم.درcr،از انباشت انرژی جلوگیری میشود.در عوض،عوامل خطر التهاب مزمن محدود میشود.به نظر ما، التهاب کم به عنون ساز وکاری برای صرفه جوئی در انرژی در cr عمل میکند.

You are here Home

طراحي شده توسط سايتک