التهاب ،تصلب شریان وبیماری انسداد شریان اکلیلی قلب

  • مشاهده در قالب پی دی اف

گردآورنده:علمازاده

التهاب ،تصلب شریان وبیماری انسداد شریان اکلیلی قلب

تحقیق اخیر نشان داده که التهاب نقشی کلیدی در بیماری انسداد شریان کرونری قلب(CAD) و دیگر حالات تصلب شریان،ایفا میکند. سلول های ایمن بر ضایعه های اولیه ی تصلب شریان چیره میشوند،مولکول های تاثیر گذار آنها میزان پیشرفت آسیب های مربوطه را شتاب می دهند، وفعال شدن التهاب میتواندباعث سندرون های انسداد شریان کرونری قلب حادباشد. این پیش زمینه نقش انسداد را در آسیب شناسیCAD مربوط به تصلب شریان بارزتر و مشخص تر میگرداند.دلایل این گونه برشمرده می شوند که، تصلب شریان،دلیل اصلی وقوع CAD،یک بیماری التهابی است که در آن مکانیزیم های ایمن باعوامل خطرمتابولیکی که باعث شروع،گسترش وفعال سازی ضایعه ها در رگ های شریانی هستند،فعل وانفعال واکنش می دهند.

یک دهه پیش از این،با درمان چربی خون مفرط وفشار خون بالا انتظار میرفت که تاپایان قرن بیستم،آثار مخرب CAD را از بین برود. به هرحال، اخیرا پیش بینی خوش بینانه نیاز به بازبینی مجدد داشته است. این گونه انتظار می رود که بیماریهای قلبی عروقی دلیل اصلی مرگ ومیر در سراسر جهان طی 15 سال اخیر باشند ونیز باعث افزایش شیوع در کشورهای پیشرفته واروپای شرقی بشوند ووقوع چاقی ودیابت را جهان غرب افزایش دهند.

بیماری های قلبی عروقی باعث 38 درصد از همه ی مرگ ومیرها در امریکای شمالی می باشند ورایج ترین دلیل مرگ ومیر در مردان اروپائی زیر 65 سال ودومین دلیل رایج مرگ ومیر در زنان هستند. این حقایق ما را مجبور میکند که،دوباره بیماری های قلبی عروقی را بررسی کنیم و استراتژی های جدیدی برای پیش بینی،پیشگیری و درمان درنظر بگیریم.

 

خصوصیات اصلی آسیب های تصلب شریان:

آسیب های مربوط به تصلب شریان وضخیم شدگیهای مرضعی نامتقارن مربوط به داخلی ترین لایه ی ورید، یعنی همان اینتیما ،هستند.آنها،شامل،سلول ها،عناصرمربوط به غشاءاتصالی،چربی ها،دپریس(آخال) می شوند. یافته های ایمن والتهابی BLOOD-BOME بخش مهمی از آتروم را تشکیل میدهند: پس مانده ای که،سلول ماهیچه ای نرم و آندوتلیال عروقی می باشد. آتروم توسط یک رگه ی چرب یعنی انبار شدن سلول های مملو از چربی درزیر اندوتلیال ایجاد میشود.بیشتر این سلولهای موجود دررگه چرب، با بعضی از سلول هایT، درشت خوار هستند.رگه های چربی که در افراد جوان رایج هستند،هرگز باعث علائم بیماری نمی شوند وممکن است به سمت آتروم پیشرفت کنند وسرانجام محو شوند.درمرکز آتروم سلول های فوم وقطره های کوچک چربی برون سلولی یک ناحیه مرکزی را شکل می دهندکه توسط کلاهکی از سلول های ماهیچه ای نرم ویک ماتریکس غنی از کلاژن احاطه میشود.

سلول های T درشت خوارها،ماستوسیت ها مخصوصاًَ د رناحیه شانه جائی که اتروم رشد میکند، فراوان هستند بسیاری از سلولهای ایمن نشانه هائی از فعال بودن و تولید سیتوکین های التهابی را به نمایش میگذارند. انفارکتوس میوکارد وفتی اتفاق می افتد که، فرآیند آتروماتوس از طریق انسداد شریان اکلیلی قلب مانع جریان خون بشود.قبلاٌ این گونه تصور میشد که،باریک شدگی لومینال پیشرونده از طرف رشد سلول های عضله ای نرم موجود در پلاک،دلیل اصلی انفارکتوس باشد.مطالعات آنژویوگرافیک ضایعه های کالپویت را معین کرده که، باعث انسداد مجرائی بارز و عمده نمی شدند و اکنون مشخص است که، فعال بودن پلاک بیشتر از حالت تنگی ،خون است و انفارکتوس را سرعت می بخشد. اسپاسم انسداد شریان اکلیلی قلب ممکن است در برخی حوزه ها به دام بیافتند

ولی بیشتردلایل التهاب،به خاطر شکل گیری یک ترومبوس انسدادگر بر روی سطح پلاک می باشد. دو دلیل عمده که باعث ایجاد ترومبوسیس رگ کرونری می شود .پارگی پلاک(کژنه) وفرسایش آندوتلیال،پارگی پلاک کژند که در 60 تا 70 درصد از حالات قابل مشاهده است،خطرناک است،زیرا مواد پروترومبوتیک را ازطرف مرکز پلاک به خون منتقل میکند ففلیپیدها،عامل غشائی،مولکول غشائی،مولکول های ماتریکسی چسبنده ی پلاکت دارد.

پارگی ها ترجیها در جائیکه دریچه ی فیبروس نازک ودر بخش از جاها خراب است، ایجادمیشوند. در این محل ها، یافته های (سلولهای) ایمن فعال شده ،بسیار فراوان میباشند.آنها مولکول های التهابی فراوان وآنزیمهای پروتئولیتیک را تولید میکنند که میتواند کلاهک را ضعیف کند و سلولها را درمرکز فعال نماید که باعث میشود پلاک پایدار رابه یک ساختار آسیب پذیر وغیر پایدار منتقل کندکه میتواندگسیخته شود،وترومبوس را القاءکند و یکسندرم انسداد شریان اکلیلی قلب حاد رانتیجه دهد.برای فهمیدن اینکه چگونه این مورد روی می دهد، ما باید مراحل کلیدی را که از یک دیواره ی شریانی نرمال به پلاک تصلب شریان مستعد به پارگی منتبح میشودف تعیین و مشخص نمائیم.

سیر تغییر پلاک تصلب شریان مستعد به پارگی

مدل های مربوط به موش کردن باژن سرو کار دارند:

تحقیقات بالینی،مطالعات جمعیتی و آزمایشات مربوط به نمونه سلول های آزمایشگاهی ، نشانه های مهمی را برای پاتوژنسیس تصلب شریان فراهم نموده اند. در هر حال آزمایشات در حیوانات می بایست مراحل پاژتوژنتیک را تشریح کنند و میزان آسیب دیدگی رامعین نمایند. تصلب شریان در موشهای آزمایشگاهی و با وجود شرایط معمولی و نرمال ایجادنمیشود.

حذف ژن موردنظر برای آپولیپوپروتئین ها منجر به تصلب شریان خود به خود بی اختیار و چربی خون مفرط سخت و حاد میشود. تصلب شریان در موش هائی که دارای کمبود لیپوپروتئین با چگالی پائین بودند، گزارش میشود، مخصوصا وقتی که موش ها رژیم غذائی پرچربی را مصرف کنند. می توان این موشهای بیمار را برای مطالعه ی رابطه ی بین تصلب شریان و چربی خون مفرط و دستیابی به اثرات دیگر ژن ها و تولیدات ژنی بر روی این شرایط مورد استفاده قرارداد. با انجام عمل لقاح بین این موشها با موشهای بیمار که دارای کمبود سلولهای منظم کننده ی ایمنی هستند.ممکن اتس نقش مکانیزمهای التهابی و ایمنی شناسی در تصلب شریان آشکار و مشخص شود. یافته ها در این چنین نمونه ها تا آنجا که ممکن است باید توسط مطالعات مربوط به بافت ها و سلولهای بدن انسان اثبات و تائید شوند. پس یافته های کنونی ما درباره ی تصلب شریان بر روی ترکیبی از تحقیق در حیوانات و آزمایشگاههای سلولی، تحلیل ضایعه های مربوط به انسانف تحقیقات بالینی بیماران با سندرم های انسداد شریان اکلیلی قلب حاد و مطالعات همه گیری شناسی cad،آزمایش می شود.

فعال سازی وضبط ونگهداری لیپوپروتئین سلول های ایمن

نقش فعال سازی آندوتلیال،مولکولهای چسبنده،chemokineها،تحقیقات در انسان های و حیوانات نشان داده اند که،چربی خون مفرط باعث فعال سازی کانونی و متمرکز آندوتلیال در شریان ای با اندازه ی متوسط و بزرگ می شود. نگهداری و جذب LDL در درون لایه ی شریانی یک واکنش التهابی را در دیواره ی رگ شریانی به کار می اندازد

شکل 2

 

 

اثرفعال سازی جذب LDL روی التهاب در رگ شریانی

تعدیل واصلاح LDL از طریق اکسایش یا هجوم آنزیمی در درون لایه منجر به رهاسازی فسفولیپیدها میشود که میتواند سلول های آندوتلیال که ترجیها در مکان های سختی جریان خون موجود هستند. الگوهای مربوط به جریان خون به طور عمده برای بخش های متعد تصلب شریان در جریان هستند، که باعث پیدایش مولکول های چسبنده به مقدار زیاد، وژنهای التهابی توسط سلول های آندوتلیال می شوند. پس سختی جریان خون و انبار شدن چربی های ممکن است یک فرآیند التهابی را در شریان به کار بیاندازد

پلاکت خونی اولین سلول خونی است که ، در حالت فعال ساز یآندوتلیال ملحق میشود. گلیکوپروتئین های 1B و11B/11B مربوط به آن مولکول های سطح را روی سلول  آندوتلیال به کار میگردند، که ممکن است با فعال ساز ی آندوتلیال مشارکت داشته باشد.جلوگیری از چسبیدن پلاکت خونی، جذب لئوکوسایت و تصلب شریان را در موشهای مبتلا به چربی خون مفرط، ایجاد میکند. سلولهای آندوتلیال فعال شده انواع بسیاری از مولکول های چسبیده ی لئوکوسایت رانمایان می کنند، که باعث می شود سلولهای خون در طول سطح عروق بچرخند تا در محل فعال سازی بچسبند.چونکه مولکول چسبنده ی سلول عروقی به طور عمده در واکنش با چربی خون مفرط به مقدار زیاد منظم شده می باشد، سلول هائی که برای vcam-1 محرک های گیرنده ها را حمل میکند، به این سایت ها می چسبند(شکل 2 ، 3،4) وقتی که یکبار سلو لهای خون به مکان موردنظر متصل شدندف chemokine های تولید شده در درون لایه اساسی و اصلی، آنها را تحریک می کنند تا در خلال پیوندگاههای اینتوندوتلیال و داخل فضای بین آندوتلیال جا به جا شوند. الغاء و بطلان ژنیتکی یا انسداد فارماکواوژیک مربوط chemokine های مشخص و معین و مولکولهای چسبنده برای سلولهای تک هسته ای از تصلب شریان د ر موشها جلوگیری میکند.

درشت خوار در پلاک های توسعه یافته:

سی توکین یا عامل رشد کرده ی تولید شده در درون لایه ملتهب وعامل تحریک کننده ی مجموعه ی درشت خوار،مونوسیت ها را بر می انگیزد که به پلاک ها وارد میشوند تا داخل درشت متمایز وجدا شوند. شکل 3نقش التهاب درشخوار مربوط به درشخوار این مرحله برای ایجاد تصلب شریان حیاتی است و با منظم سازی سطح بالای گیرنده های مربوط به الگوی تشخیصی مورد نظر برای ایمنی ذاتی مرتبط است،که شامل گیرنده هاای اسکارنگو وگیرنده های زنگ مانند(ناقوس مانند) میشود.

گیرنده های اسکاونگر یک مقدار وسیع از مولکول ها و مولکولهای بدون ذرات رابا الگوهای مولکولی پاتوژن مانند،درونی و باطنی میکند. اندوتوکسین ها ی باکتریائی ،فراگ منت ها سلول اپوتوتیک وذرات ldl اکسایش یافته همگی در نظر گرفته می شود و در خلال این مسیر گذرگاهی نابود می گردند. اگر کلسترول استخراج شده از دفع ذرات ldl اکسید شده نتواند از یاخته به یک فضای کافی جابه جا شود،به عنوان ریزقطره های سیتوسولیک انبار می گردد. در نهایت سلول به داخل یک سلول فوم مانند، یک سلول پروتوتیپیکال در تصلب شریانف منتقل می شود. گیرنده های ناقوس مانند نیز مولکول های را با الگوهای مولکولی پاتوژن مانند،ولی بر ضد گیرنده های اسکاونگر محصور می کنند: آنها می توانند یک علامت مربوط به کاسکاورا به کاربیاندازد که منجر به فعال سازی سلول می شود. درشت خوار فعال شده سیتوکین های التهابی پروتئاز ومولکول های رادیکالی نیتروژن و اکسیژن سیتوتاکسیک را تولید می نماید. اثرات مشابه در سلولهای دندریت ماستویست ها وسلولهای آندوتلیال دیده می شوند که گیرنده های ناقوس مانند را نیز نمایان میکنند. به علاوه پروتئین 60 heat-shock و ذرات ldl اکسایش یافته ی مربوط به بدن انسان ممکن است. این گیرنده ها رافعال کنند. سلول های موجود در ضایعه های مربوط به تصلب شریان انسان، طیفی از گیرنده های ناقوس مانند را نمایان می سازد، التهاب پلاک ممکن است تا حدودی به این مسیر بستگی داشته باشد. برای تائید این نکته، حذف ژنتیکی یک مولکول در گیرنده ی ناقوس که در طی مسیر علامت دهی انجام می دهد، از تصلب شریان در موشهای apoe جلوگیری میکند.

یافته های سلول های ایمن شامل سلول های T، سلول های دندریت ارائه دهنده ی آنتی ژن،مونوسایتها،درشت خوارها، ماستوسیت ها می شوند،وبافتهای متنوع پاترول شامل شریان های دارای تصلب شریان می باشند،که در جستجوی  آنتی ژن هستند. مواد ترشح شده از سلول T معمولا در آسیب های مربوط به تصلب شریان وجوددارد.این چنین مواد ترشح شده به طور عمده سلول های cd4+t  هستند، که آنتی ژن های پروتئینی که برای آنها به عنوان محدوده ی فرگمنت ها به مولکولهای عضو کلاس 11 بزرگ و پیچیده ی سازگاری بافتی ارائه می شوندف را می توانند تشخیص دهند.شکل 4

سلولهای cd4+t با  ldl اکسیدشده ی ژن های مرتبط با بیماری واکنش می دهندو پروتئین heat-shock و پروتئین های کلامیویا از ضایعه های بدن انسان ایجاد شده اند. یک زیرگروه کوچک از سلول t ونابودگر طبیعی سلول t درآسیب های جدید متداول می باشد. نابودگرهای طبیعی سلول T،آنتی ژن های لیپید را تشخیص می دهند و فعال سازی آنها تصلب شریان را در موشهای بیمارAPOE  افزایش میدهد. سلولهای CD8+T محدود شده توسط آنتی ژن های کلاسI MAC نیز در آسیب های مربوط به تصلب شریان آشکار و نمایان هستند. این سلول ها به طور عمده آنتی ژن های ویروسی را تشخیص می دهند، که ممکن است د رضایعه ها وجود داشته باشند.فعال ساز ی سلول های CD8+T در موشهای بیمار Apoe می تواند سبب مرگ سلولهای شریانی شود وتصلب شریان را تشدید کند. وقتی گیرنده ی آنتی ژن سلول t توسط آنتی ژن مسدود می شود، کاسکاد فعال سازی در پیدایش گروهی از سیتوکین هاف مولکول های سطح سلول ، آنزیمها نتیجه می شود. در موش های اینبود دو واکنش استروتیپیکال می تواند استخراج شود. واکنش مربوط به کمک دهنده ی t نوع یک در شت خوارها را فعال میکندف ویک واکنش التهابی شبیه به حساسیت فوق العاده ی با تاخیر و به طور عمده ساز وکارهائی را در دفاع برضد پاتوژن های درون سلولی ، به کار می اندازند. واکنش کمک دهنده ی t نوع 2 یکنوع التهاب آلرژیک را از خود نشان می دهد. اگر چه سیستم th1-th2 در بدن انسان بیشتر تغییر پذیر است، ولی الگوی کلی مشابه با آن می باشد. ضایعه تصلب شریان شامل سی توکنی هائی می شود که یک واکنش از نمایند. اینترفرون R کارآئی عملکرد آنتی ژنه و ترکیب افزودنی و تکمیلی مربوط به عامل نکروسیس (NECROSIS) تومور سیتوکین های التهابی و اینترلئوکین را بهبود میدهد. با عمل کردن همه ی عوامل باهم این سیتوکین ها تولید بسیاری از مولکولها ی سیتوتاکسیک و التهابی را در درشت خوارها و سلولهای عروقی تحریک میکنند. همه این فعالیت ها باعث بیشترشدن تصلب شریان می شود.

حقیفتا موش های بیمارAPOE  ، که کمبود اینترفرون دارند ویا در گیرنده های آنها نقص و کمبودی وجود دارد از توسعه و ایجاد تصلب شریان، درآنها جلوگیری میشود. به طور  مشابه وقتی از گسترش بیماری کاسته می شود که از مسیر th1 از نظر دارو شناسی یا ژنیتکی در حیوانات، جلوگیری به عمل آید. سیتوکین های مسیرTH2 می توانندعکس العمل های ایمن ضد تصلب شریان را بهبود بخشند. در هر حال آنها با شکل گیری آنورسیم ها بوسیله ی آنزیمهای الاستولیتیک نیز ممکن است همکاری داشته باشند. پس از تعویض  واکنش ایمن تصلب شریان از TH1 به TH2 الزاماًَ منجر به کاهش بیماری عروقی نمی شود. سیتوکین های T-CELL باعث تولید مقادیر زیادی از مولکول ها می شود که در کاسکاد سیتوکین جاری هستند(شکل 5).  درنتیجه ،سطوح افزایش یافته ی اینترلئوکین و پروتئین فعال C امکان دارد که در گردش خون در فضای پیرامون بدن ، مشاهده شوند. این گونه است که فعال سازی تعداد محدودی از یاخته های (سلولی) ایمن می تواند یک کاسکاد نیرومند راهم در شکل دادن ضایعه وهم در حالت سیستماتیک،به کار اندازد.

عامل های ضدالتهابی و فعالیت بیماری

منظم کننده ی نیرومند،درون شبکه ی ایمن که به عنوان عوامل حفاظت گر در تصلب شریان عمل میکند،ایجاد شده است.آنها شامل دروسیتوکین ضدالتهابی،اینترلئوکین 10 و عامل انتقال رشد β میشوند.واکنش های مربوط به پادتن متابولیک نیز بانظم ایمن مشارکت دارند.هدف ومقصود قراردادن ژنها یا منع بازداری از دارو شناختی مرتبط با اینترلئوکین 10،باعث بدترشدن تصلب شریان در موشهای مبتلا به چربی خون مفرط می شود وانسداد شریان اکلیلی قلب را بدتر و شدیدتر مینماید.الغاء وبطلان علامت دهی TGF-βدر سلول T یک فتوتیپ PHENOTYPE مورد توجه رابا گسترش سریع آسیب های تصلب شریانی غیر پایدار و بزرگ در اختیار می گذارد.این اثرات نشان میدهندکه مصونیت وایمن بودن توسط اعتدال در سلول t بوسیله TGF-B واینتولئوکین 10 تحت جلوگیری از توان بخشی قرار داردودیگر اینکه حذف این موانع بر تصلب شریان فرآیند مورد نظر را شتاب میدهد.سلولهای β که پادتن تولید می کنند،با وجود اینکه در ضایعه ها به مقدار زیاد وجود ندارند،ولی با فعالیت ضد تصلب شریان، احتمالاًَ به عنوان نتیجه ای از پادتن ها ی خاص ضد آنتی ژن های پلاک با انعقاد پادتن ها به گیرنده های fc بازدارنده یاسیتوکنی هائی که توسط سلولهای β تولید شدند،مشارکت دارند. به طور قابل توجهی اشخاصی که عمل طحال برداری را انجام داده اند، نه تنها قابلیت عفونت های جلال رودرو بین التهاب و متابولیسم تعادل بین فعالیت التهابی و ضد التهابی میزان پیشرفت تصلب شریان راکنترل می کند. عوامل متابولیک ممکن است این فرآیند را در بسیاری از رو ش ها و شکل ها،تحت تاثیر قراردهد.

سلولهای B طحال به طور مختص بازدارنده های موثر تصلب شریان هستند که احتمالا به این دلیل اینگونه است که پادتن های طبیعی معینی توسط برخی از این سلولهای تولید شده که فسفریل کولین که یک مولکول موجود در LDL اکسایش شده ی غشاهای سلول و دیواره ی سلول می باشد،را تشخیص میدهد. این پادتن ها با حذف LDL اکسایش شده وسلولهای مرده و نیز به علاوه برای دفاع کردن برضد عفونت های مشارکت دارند.

به وضوح،آنها با از بین بردن اسید در رگ شریانی که گروهی از سلولهای ایمن شده را به کارمیگیرد،مشارکت دارند.

بیشتر اینکه،بافت چرب بیماران مبتلا به سندروم متابولیک وچاقی مفرط،سیتوکین های التهابی ومخصوصا عامل مرگ بافت تومور واینتولئوکین 6(INTERLEUKIN) را تولیدمیکند.

شکل 5

کاسکاد سیتوکنی <<adipokine>> سیتوکینهای بافت چرب که شامل لیپتین،آدیپونکتین وزیستین میشوند-نیز ممکن است پاسخ ها ی التهابی را در سراسر بدن موجود زنده تحت تاثیر قرار دهند. در نهایت،مولکولهائی که در طی پیش اکسایشی لیپید در بیماری تصلب شریان ایجادشدند،می توانند حالت حفاظتی را همراه با عکس العمل های التهابی القا نمایند.

عفونت وcad

بسیاری از تحقیقات،عفونت ها را باتصلب شریان وcad مرتبط دانسته اند.

عیارهای افزایش یافته ی پادتن ها برمندکلامیدیا در بیماران مبتلا به cad یافت شد و اینگونه تصور میشد که این میکروب باعث تصلب شریان میشود.در هر حال عفونت در حیوانانت باعث تصلب شریان نمی شود، اگرچه که میزان پیشرفت بیماری و فعالیت پلاک راتحریک مینماید.این می تواند هم بخاطر یک عمل صریح در پلاک ها یا کنترل کردن علامت دهی به وسیله ی متعادل گرهای التهابی باشد. پیروی از الگوی مولکولی در بین آنتی ژن های و مولکولهای بدن انسان ممکن است با فعال ساز ی التهاب مشارکت داشته باشد.به هر حال بسیاری از آزمون های باز دارنده ی ثانویه ی اخیر، که شامل دو مورد گزارش شده در موضوع این ژورنال میشوند، نسیت به جلوگیری از سندرم های انسداد شریان اکلیلی قلبی حاد توسط آنتی بیوتیک موردنظر c ناتوان ماندند،که این بیانگر این است که عفونت دلیل عمده ای برای این سندرم ها نمی باشد. ویروسهای خانواده ی هر یپس نیز امکان  مشارکت در cad را دارند. ویروس در ضایعه ها یافت می شود، که می تواند ایمن و نیز فعالیت سلول عروقی ماژوله شده و تصلب شریان آزمایشی را افزایش دهد. داده های بالینی نقش مهمی را برای در تصلب شریان وابسته به تراکاشت به دلیل عدم پذیرش پیوند بافت،دلالت میکنند. تحقیقات بیشتر بایدتعیین کنند که آیا ویروس در بیشتر شکل های رایج cad شامل میشود یا نه.

چون بسیاری از انواع پاتوژن ها با cad همکاری دارند،غیر محتمل است که یک میکروب به تنهائی باعث تصلب شریان شود

مکانیزیم های پارگی پلاک

چه چیزی باعث می شود تا ضایعه تصلب شریان ساکن از هم گسیخته شود؟

درشت خوار فعال،سلول های T ماستوسیت موجود در سایت های گسیختگی پلاک،انواع گوناگونی از مولکولها را تولید میکنند.سیتوکین ها،پروتئازها، عوامل انعقاد خون رادیکالها ومولکولهای رگ گردان که میتوانند آسیب ها را ثابت نکنند.آنها مانع شکل گیری کلاهک های فیبروس می شوند وبه کلاژن در کلاهک حمله مینمایند و باعث شکل گیری ترومبوس می شوند. همه ی این عکس العمل ها به طور قابل تصور می توانند فعال سازی و پارگی پلاک، و خون بست،القا کنند. دو نوع از پروتئازها به نوار اجر کننده ی کلیه ی در فعال سازی پلاک د رنظر گرفته شده اند:

متالوپروتئناس ها(metalloroteinases) (mmps)

پروتئازهای سیستیئن بسیاری از اعضای این خانواده ی آنزیمها در پلاک به وقوع می پیوندندو ممکن است ماتویکس آنرا کاهش دهند. فعالیتmmp در بسیاری از سطوح کنترل میشود. سیتوکین های التهابی باعث پیدایش ژنهای mmp می شوند،پلاسمین(plasmin) باعث فعال ساز ی پروفرم های این آنزیمها می شود و پروتئین بازدارنده،عملکرد آنهارا فرو می نشاند و از شدت آن میکاهد. به طور مشابه پروتئازهای سیستتئین توسط سیتوکین های معین و القا وتحریک می شوند و توسط بازدارنده هائی به نام سیتاتین بررسی می شوند. بسیاری از این مولکولهای نقش وظایف فاطعی را در شکل گیری آنوریسم ها ایفا می نمایند، همان طور  که توسط آزمایشهای موجود در موشهای مورد آزمایش ژنی نشان داده شد. در هرحال تحقیقات مکانیستیک در مولکولهای تصلب شریان نتایج پیجیده ای رانشان داده اند، که باکاهش mmps معین در مقایسه با افزایش اندازه ی ضایعه ها همراه بود. در همان موقع این آنزیمها به طور آشکار ترکیب پلاک راتحت تاثیر قرار میدهند. پس آنها ممکن است اهداف درمان شناسی پارگی را به نمایش بگذارند. تحقیق پارگی پلاک در مولکولهای حیوانات در تعیین نقش این پرتئازها د رفعال سازی پلاک وانفارکتوس ماهیچه ی قلبی،مفید خواهد بود.

شاخص سیستمیک التهاب(آماس)

فرآیند التهابی در رگ شریانی دارای تصلب شریان ممکن است منجربه سطوح خون افزایش یافته ی مرتبط با سیتوکین های التهابی و دیگر واکنش گرهای فاز حاد،شود.

سطوح پروتئین واکنشی c و اینتولئوکینinterleukin-6 در بیماران قبلا به آنژین غیر پایدار و انفارکتوس ماهیچه ی قلب، که همراه با پیش بینی به بدتر شدن بیماری همراه است، بالا می رود. سطوح دیگر شاخص های التهابی نیز در این بیماران افزایش می یابد که شامل مواردزیر میشوند، فیبرینوژن،اینتولئوکین 7، اینتولئولین 8،لیگاند cd40 قابل حل، و پنتاکسین مرتبط با پروتئین واکنشی c. سطوح پروتئین واکنشی c در بیماران  مبتلا به آنژین غیر پایدار، وضعیتی که احتمالا به ترومبوس انسداد شریان اکلیلی قلب مرتبط باپلاک های تصلب شریان، بستگی دارد، ولی نه د رآنهائی که مبتلا به آنژین متغییر ایجاد شده توسط اسپاسم عروق هستند افزایش می یابد وبالا می گیرد. پس  سطوح پروتئین واکنشی c افزایش یافته، که در بیماران مبتلا به سندروم های انسداد شریان اکلیلی قلب مرسوم است ، حتما التهاب و آماس را در شریان اکلیلی قلب بیشتر از ماهیجه ی قلب کم خون بازتاب می نماید. سلول های t فعال شده نیز این گونه عمل می کنند و زیر گروههای سلول های t  التهابی در خون بیماران مبتلا به سندرم های انسداد شریان الکیلی قلب، افزایش می یابند. در کل این یافته ها بیان می کند که ، با سطوح در گردش، شاخص های التهابی دوره ی بالینی وضعیت مورد نظر را منعکس مینمایند.

شاخص های التهابی وخطر cad

اگر چه درجه ی التهاب (آماس) فعال در پلاک های کژنه های فعال شده ی بیماران مبتلا به سندرم های انسداد شریان اکلیلی قلب حاد،افزایش می یابد،ولی غیر فعال کردن واکنش التهاب، پلاک های نهفته رامشخص مینماید.این چنین ضایعه ها واسطه های التهابی را درون چرخه ی سیستماتیک،آزاد میگردانند.سطح پروتئین واکنش گرc افزایش یافته به حد اعتدال و متوسط بر روی ارزیابی ایمن با حساسیت بالا، یک عامل خطر مستقل برای cadدر  یک جمعیت سالم می باشد.اینکه آیا این تست برای برگزیدن افراد بدون علائم بیماری استفاده شود،یانه د رشبهه و ابهام است.دیگر مقیاس های واکنش گرهای فاز حاد که شامل میزان ته نشینی و رسو ب گذاری اریتوستات و سطوح فیبوینوژن و دیگر پروتئین های پلاسما می شودنیز اطلاعاتی راراجع به خطر التهابی cad فراهم می آورند همان طور که سطوح گردش مربوط به مولکول های چسبنده ی قابل حل مثل مولکولهای چسبنده ی درون سلول قابل حل vcam-1 قابل حل و سلکسین p قابل حل، فعالیت دارند؛ که توسط سلولهای یاخته های فعال شده،به جریان می افتند .

شاخص های التهابی متفاوتت با فعالیت های بیولوژیک متفاوت، با خطر آماری cad آنرا غیر محتمل می گرداند که، پروتئین واکنش گر c یا هر کدام از دیگر شاخص ها ، در حقیقت باعث ایجاد بیماری بشود.در عوض، همه ی آنها فرآیند التهابی محلی و موضعی در رگ شریانی و شاید در دیگر بافت ها منعکس می کنند. تحقیقات بیشتری نیاز است تا نقش این مولکول ها را به عنوان شاخص های خطر  ونیز همکاری کننده های مرتبط میزان پیشرفت بیماری، آشکار گردانیم.

فرصت های مربوط به درمان شناسی

دانشی که تصلب شریان یک بیماری التهابی است، فرصت های جدیدی را برای پیشگیری ودرمان cad پیشنهاد میکند. سرکوب گری ایمنی محکم وقوی یا عامل های ضد التهابی می توانند درمان های جزائی را برای سندرم های انسداد شریان اکلیلی قلب ارائه دهند. برای پیشگیری طولانی مدت تصلب شریان یک رهیافت خاص دیگر مورد دلخواه است،مثل واکسیناسیون (مایه کوبی) با آنتی ژن ها ی مرتبط با بیماری.نتایج آزمایشی در هر دوی این محدوده ها، قابل تحسین است. دراوهای سرکوب گر ایمنی سیلکوسپورین و سیورلیموس فعالیت سلولهای t و در سطوح بالا، تکثیر ماهیچه ی نرم را، مختل می کنند. آنها از ضایعه های درون لایه ای جلوگیری می کنند و استنت های سیوولیوسکوت شده در حال حاضر برای پیشگیری از رستئوسیس بعد از آنژبوگرافی استفاده می شوند. اینکه آیا ااین حانواده ی ترکیبات می توان در سندرم های انسداد شریان  اکلیلی قلب حاد استفاده شود، هنوز ناشناخته و مجهول است.ترکیبات ضد التهابی،شامل بازدارنده های سیلوکسیژناس 2 و دیگر بازدارنده های مربوط به ترکیب می شوند. و ضعیت پیچیده است ، ولی در هر حال چون که از فعالیت آنزیمها توسط این چنین ترکیباتی جلوگیری شده، در تولید ایکوسانوئیدهای پروترومبوتیک توسط پلاکت ها و ترکیب آندوتلیال ضد یافته های اخیر مربوط به افزایش بروز بیماری رخدادهای قلبی عروقی در بیمارانی که با دوفکوکسیب بازدارنده ی سیکلوکسیژناس درمان شدند، میزان پیچیدگی زیست شناختی ایکوسانوئید را ثابت می کند و نیاز برای یک رهبیافت هوشمند رابرای استفاده از این نوع ترکیبات ضد التهابی در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی، نشان می دهد.

به طور قابل ملاحظه استاتین های پائین آورنده ی لیپید دارای ملزومات ضد التهابی هستند. آنها در بین مهمترین اثرات چند اثری استاتین،هستند. این پروتئین ها احتمالاًَ از قابلیت استاتین برای جلوگیری از شکل گیری اسید موالونیک نتیجه می شوند. تولیدات ترشحی این مولکول تنها به تولید نهائی و کلسترول محدود نمی شود. بلکه بسیاری از روش های متعادل ایزوپونوید که توسط لیپیدها برای متصل شدن به بسیاری از مولکول های دارای خاصیت علامت دهی درون سلولی استفاده می شوند، نیز شامل این مورد هستند.افزونه ی آنزیمی ایزوپرنوید برای پروتئین های درون سلولی فعالیت بسیاری از مسیرهای علامت دهی را که شامل تفسیم سلولی و حضور آنتی ژن می شود راکنترل میکند. به علاوه سلول کلسترول کاهش یافته در  غشاء های سلول های قرارگرفته در معرض استاتین ها ممکن است. با جمع شدن گیرنده های آنتی ژن سلول t در طی فعال سازی ایمن، مداخله نمایند. بسیاری از اثرات مفید استاتین احتمالاًَ به خاطر فعالیت ضد التهابی  است. مثلا التهاب مغز خود ایمن آزمایشی آملیوریت های آتورواستاتین و یک آزمون بالینی جدید ثابت کرد که ،آتورماستاتین اثرات مفیدی در بیماران مبتلا به التهاب مفصلی رماتیسمی دارد. این احتمالا به خاطر ظرفیت استاتین برای جلوگیری از فعال سازی سلول T وابسته به آنتی ژن می باشد. دیگر عوامل مهم شامل تولید اکسید نیتریک آندوتلیال و فیبوینو لیسیس می شود که هر دوی آنها  با استاتین ها افزایش می یابند. وفعالیت پلاکت که کاهش می یابد. جلوگیری از التهاب به پائین آمدن لیپید به عنوان اثر سودمند استاتین ها بر روی cad اضافه می گردد.همان طور که اخیراًَ در دوآزمون بالینی بیماران مبتلا به تصلب شریان وcad ثابت شد. در این تحقیق ها کاهش التهاب در خلال درمان استاتین موارد حاصل شده ی بالینی را مستقل از کاهش در سطوح کلسترول سرم بدن،بهبودم می بخشد. درنهایت واکسیناسیون یک رهیافت جذاب برای بر انگیختن ایمنی می باشد. در آزمایشات انجام شده روی حیوانات، تصلب شریان توسط واکسیانسیون با ldl اکسید شده باکتری محتوی فسفولیپیدهای توصیف شده مشخص یا پروتئین heat-shockکاهش یافت.این احتمالا به خاطر بر انگیزی پادتن های حفاظتی یا سلول های t می باشد در هر حال فراهم سازی آنتی ژن بهتر، باید ایجاد گردد و دانش مکانیستیک بیشتری پیش از این رویکرد و رهیافت می تواند در بدن انسان امتحان گردد.

درنتیجه ،دانش جدید راجع به التهاب درcad ،دریچه جدیدی به سوی آسیب شناسی آن فراهم کرد که که فرصت های جدیدی را برای تشخیص وپیش بینی ،ارائه کرده است. دیگر اینکه احتمالاًَ منجر به درمان های جدید برای این بیماری های تهدید کننده ی زندگی و سلامتی انسان و موجودات زنده،میگردد.

 

 

You are here Home

طراحي شده توسط سايتک